自2021年5月26日起施行的欧盟医疗器械法规 (MDR) (Regulation (EU) 2017/745) 代表了在欧洲市场销售的医疗器械监管领域的一次重大变革。1 该法规旨在通过有效运作医疗器械内部市场，建立一个健全且透明的框架，以确保对患者、用户和其他个人的健康和安全提供高水平的保护。2 与之前的医疗器械指令 (93/42/EEC) 相比，MDR引入了更严格的要求，并更加强调医疗器械从设计、制造到上市后监管的整个生命周期管理。1 符合这些要求，特别是MDR附件I中概述的一般安全和性能要求 (GSPR)，对于制造商获得CE标志至关重要，该标志允许其产品在欧盟内合法销售和分销。3
在关键的GSPR中，第10节涉及医疗器械的化学、物理和生物学特性。3 具体而言，第10.4小节侧重于构成器械或可能从器械中释放的物质。3 GSPR 10.4.1，标题为“器械的设计和制造”，规定了基本要求，即医疗器械的设计和制造方式应尽可能降低由物质或颗粒（包括磨损碎片、降解产物和加工残留物）可能从器械中释放所带来的风险。4 这与附件I中的总体原则相一致，即在不影响器械的利益-风险比的情况下，将风险降低到尽可能低的合理可行水平。7 此外，GSPR 10.4.1对被分类为致癌、致突变或生殖毒性 (CMR) 的物质以及具有内分泌干扰特性的物质的使用施加了具体的限制。对于侵入人体并与人体直接接触的器械、其部件或其中使用的材料，以及用于向人体或从人体（重新）给药药物、体液或其他物质（包括气体）的器械，或用于运输或储存此类物质以（重新）给药于人体的器械，该法规规定，只有在根据第10.4.2节的规定进行合理说明的情况下，这些器械才能含有浓度高于0.1%（重量/重量，w/w）的以下物质：(a) 根据欧洲议会和理事会Regulation (EC) No 1272/2008 (1) 附件VI第3部分的规定，属于1A或1B类别的致癌、致突变或生殖毒性物质 (‘CMR’)，或 (b) 具有内分泌干扰特性且有科学证据表明可能对人类健康造成严重影响的物质，这些物质根据欧洲议会和理事会Regulation (EC) No 1907/2006 (2) 第59条规定的程序确定，或者一旦委员会根据欧洲议会和理事会Regulation (EU) No 528/2012 (3) 第5条第3款第一子段通过授权法案后，根据其中确立的与人类健康相关的标准确定。1
由于这些物质具有导致严重且不可逆的人体健康损害（包括癌症、基因突变和对生殖能力的有害影响）的内在潜力，因此在医疗器械的背景下，这些物质尤其令人关注。8 欧盟MDR明确引用了Regulation (EC) No 1272/2008（通常称为CLP法规）中定义的CMR物质分类，特别关注第1A和1B类别，这些类别表示此类物质的最高危害级别。1 对CMR物质的监管强调表明，医疗器械制造商必须彻底了解相关法规，并识别和控制其产品中这些物质的使用，以确保患者安全和符合法规要求。
关于物质和混合物的分类、标签和包装的Regulation (EC) No 1272/2008（CLP法规）是欧盟内部化学品危害识别和沟通的基石。12 该法规协调了基于其物理、健康和环境危害对物质和混合物进行分类的标准，与联合国全球化学品统一分类和标签制度 (GHS) 的原则相一致。12 CLP法规附件VI包含了危险物质的统一分类和标签清单。该附件的第3部分尤其相关，因为它列出了在欧盟层面已建立统一分类的物质，包括那些被归类为致癌、致突变或生殖毒性 (CMR) 的物质。12 该清单会通过技术进步调整 (ATPs) 定期更新，以反映最新的科学知识。17
欧盟MDR GSPR 10.4.1特别提到了根据CLP法规附件VI第3部分分类为1A或1B类别的CMR物质。1 这些类别代表了基于人类研究的结论性证据（1A类别）或基于动物研究或有限的人类和动物数据组合的推测性证据（1B类别），对人类造成癌症、基因突变或生殖不良影响具有最显著潜在性的物质。8 CLP法规提供了将物质分类到这些CMR类别的详细标准 24：
虽然CLP法规附件VI第3部分提供了统一的清单，但制造商可能会遇到未明确列出但根据其毒理学特性和现有科学数据仍可能符合CMR 1A或1B类别标准的物质。因此，彻底理解CLP法规及其分类原则对于确保符合欧盟MDR GSPR 10.4.1至关重要。
识别与医疗器械相关的CMR物质需要同时考虑CLP法规和REACH法规 (EC) No 1907/2006。REACH法规，即化学品的注册、评估、授权和限制法规，旨在通过改进对化学物质固有特性的识别，加强对人类健康和环境的保护。25 REACH的一个关键组成部分是识别高度关注物质 (SVHC)，该清单由欧洲化学品管理局 (ECHA) 维护和更新。33 该清单包括符合特定标准的物质，例如根据CLP法规分类为CMR 1A或1B类别的物质，以及持久性、生物累积性和毒性物质 (PBT)、高持久性和高生物累积性物质 (vPvB) 或具有同等关注程度的物质，包括内分泌干扰物。25 列入SVHC清单会触发对含有这些物质且浓度超过阈值的物品的制造商和供应商的某些义务，包括沟通其存在的义务。25
虽然CLP法规提供了CMR物质的分类，但REACH SVHC清单更广泛地指示了构成重大风险的物质。许多根据CLP分类为CMR 1A或1B类别的物质也包含在REACH SVHC清单中。因此，监测CLP附件VI第3部分的统一分类和REACH SVHC清单对于医疗器械制造商全面了解可能受欧盟MDR监管审查的物质非常重要。
根据文献，已经识别出几种可能与医疗器械相关的CMR物质（根据CLP属于1A或1B类别，或列在REACH SVHC清单上作为CMR物质）：
此列表提供了基于所提供信息识别出的与医疗器械相关的CMR物质示例。但这并非详尽的清单，制造商必须对其产品中使用的所有材料进行彻底评估。此列表中邻苯二甲酸酯和重金属的普遍存在突显了制造商在可行的情况下积极寻求更安全替代品的需求。
除了CMR物质外，欧盟MDR GSPR 10.4.1还涉及具有内分泌干扰特性且有科学证据表明可能对人类健康造成严重影响的物质。1 这些物质与CMR 1A或1B类别物质类似，对于侵入性器械以及给药或运输医疗物质的器械，同样受到0.1% w/w浓度限制，并且如果超过该限制，则需要提供理由并强制进行标签。1 这种并行的处理方式反映了欧盟对这些物质即使在低暴露水平下也可能造成长期不良健康影响的日益关注。8
欧盟内识别内分泌干扰物质的主要框架是REACH法规和关于生物杀灭剂产品的Regulation (EU) No 528/2012 (BPR)。BPR为生物杀灭剂产品建立了监管制度，并包括关于具有内分泌干扰特性的活性物质的具体规定。42 委员会授权条例 (EU) 2017/2100根据WHO/IPCS的定义，规定了BPR项下确定内分泌干扰特性的科学标准。42 类似地，根据REACH，具有内分泌干扰特性且可能对人类健康或环境造成严重影响的物质可以根据第59条被识别为SVHC。48 欧盟MDR GSPR 10.4.1明确提到了通过这些程序识别的物质。10 因此，医疗器械制造商必须了解根据REACH和BPR识别的内分泌干扰物清单，因为这些物质属于GSPR 10.4.1的管辖范围。
重要的是要注意，某些物质可能同时具有CMR和内分泌干扰特性。8 例如，某些邻苯二甲酸酯，如DEHP，被分类为生殖毒性物质（一种CMR特性），并且还具有内分泌干扰作用。如果这些物质符合标准并在特定类型的器械中超过0.1%的浓度限制，则GSPR 10.4.1下的监管要求将独立适用于这两种危害类别。这突显了制造商在评估其医疗器械所用材料的安全性时，需要对CMR和内分泌干扰特性进行彻底评估。一种物质可能因其一种或两种类型的危害而触发GSPR 10.4.1的要求。
根据欧盟MDR GSPR 10.4.1，如果侵入性医疗器械或用于给药或运输浓度超过0.1%（重量/重量，w/w）的药品、体液或其他物质（包括气体）的医疗器械中含有CMR物质（根据CLP附件VI第3部分属于1A或1B类别）或内分泌干扰物质（根据REACH或BPR识别），则会对医疗器械制造商施加重大义务。1 首先，除非根据MDR附件I第10.4.2节的规定提供理由，否则此类使用受到限制。虽然研究中未提供所需理由的具体细节，但可能需要全面证明使用该物质的益处大于潜在风险，该物质对于器械的预期性能至关重要，并且没有更安全、技术上和临床上可行的替代品。4
其次，如果器械、其部件或其中使用的材料中CMR或内分泌干扰物质的浓度超过0.1% w/w，制造商有义务在器械本身和/或每个单元的包装上，或在适当情况下，在销售包装上标注这些物质的存在，并附上物质清单。1 此标签要求对于确保透明度和向用户和医疗专业人员提供必要的安全信息至关重要，使他们能够就医疗器械的使用做出知情的决定。8
这些更严格的要求特别适用于侵入人体并与人体直接接触的器械，以及用于向人体或从人体（重新）给药药物、体液或其他物质（包括气体）的器械，或用于运输或储存此类物质以进行（重新）给药的器械。1 这种有针对性的方法反映了一种基于风险的策略，承认这些类型的器械具有更高的内部暴露风险，从而增加了与有害物质相关的风险。2
此外，符合GSPR 10.4.1关于CMR和内分泌干扰物质的要求是医疗器械制造商在其器械的整个生命周期内必须建立、实施和维护的整体风险管理体系不可或缺的组成部分。1 该体系必须包括主动识别和评估与器械相关的所有潜在危害，包括所用材料和潜在有害物质释放所带来的危害。1 制造商需要将风险最小化到可接受的水平，同时考虑利益-风险平衡。6 生物学评估（评估器械材料的生物相容性）必须在此风险管理框架内进行，首先要识别潜在的毒理学危害，包括CMR和内分泌干扰物质。8
总之，欧盟MDR GSPR 10.4.1对侵入性医疗器械或用于给药或运输医疗物质的医疗器械中使用致癌、致突变或生殖毒性 (CMR) 1A或1B类物质（根据CLP法规定义）以及内分泌干扰物质（根据REACH或BPR识别）施加了重大限制。除非提供充分的理由，否则这些物质的浓度必须保持在0.1% w/w以下，任何超过此限制的情况都需要在器械本身和/或其包装上清晰标注这些物质的清单。管理这些要求的监管环境包括欧盟MDR、CLP法规和REACH法规（以及BPR关于内分泌干扰物），制造商必须遵守所有这些法规以确保合规性。几种可能与医疗器械相关的CMR物质，包括铅、镉、某些邻苯二甲酸酯以及各种铬和镍化合物，但这并非详尽的清单。
为确保符合欧盟MDR GSPR 10.4.1关于CMR物质的要求，建议医疗器械制造商采取以下措施：